Es posible que el origen de este monasterio sea una fundación de carácter privado, promovida por miembros de algún linaje nobiliario, quizá los Álvarez. Tampoco se conoce la fecha exacta de su establecimiento, pero probablemente fue en el siglo XII, según las características de los restos arquitectónicos que se conservan. Ciertamente, no existe ninguna evidencia documental sobre esta casa hasta 1231, momento en el que ya contaba con una comunidad femenina consolidada.
Se trataba de un monasterio modesto, pero que habría tenido cierta influencia en el territorio inmediato. A finales del siglo XIV, el obispo de Oviedo reorganizó las casas monásticas, y la comunidad de Villamayor, que probablemente tenía problemas con la observancia, fue unida a la de San Bartolomé de la Nava, trasladándose a este último lugar. El monasterio de Villamayor fue entregado a los cistercienses de Santa María de Valdediós. Sin embargo, en 1402 las monjas pudieron regresar al lugar original y, además, hacia mediados de ese siglo, se le anexionó el monasterio femenino de Soto de Dueñas, que se encontraba en decadencia.
La aportación de nuevos bienes dio cierto impulso a la casa. Mientras tanto, desde la Congregación de Valladolid se hicieron esfuerzos por unir este monasterio con el de San Pelayo de Oviedo, lo que se materializó en el año 1530. Este hecho generó la oposición de la comunidad de Villamayor, que apeló sin éxito esa decisión. El monasterio de Villamayor quedó como priorato de San Pelayo, que administraba sus rentas y patrimonio. El monasterio contaba con dos iglesias: la de Santa María, conventual, y la de San Pedro, de carácter parroquial. Esta última se perdió con la construcción de una nueva iglesia, mientras que Santa María comenzó a caer en ruinas. Actualmente, solo se conserva una parte de esta iglesia, integrada por el ábside y la portada románicos.
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