Según el Padre Sigüenza, este monasterio fue fundado en 1401 por iniciativa del obispo de Osma, Don Pedro de Frías (obispo entre 1379 y 1410), los primeros jerónimos ocuparon una antigua ermita dedicada a Santa Águeda, hasta que finalizó la construcción del monasterio. Además, en la misma fundación el obispo hizo una donación de bienes que debía permitir su mantenimiento.
Es posible, tal y como dice Sigüenza, que la capilla fundacional estuviera ocupada anteriormente por ermitaños, que se habrían integrado en la nueva comunidad jerónima. El convento levantado de nuevo fue entregado a la nueva comunidad formada por veinticinco monjes en 1403, el primer prior fue Fray Gil de Segovia. En 1405 el fundador hizo una nueva dotación de bienes, además, el lugar se benefició de otras donaciones de particulares. En 1525 quedó bajo el patronato de la casa de Avellaneda después de la compra de este título por parte de Don Diego de Avellaneda († 1537), obispo de Tuy, que se hizo enterrar en la iglesia. En la construcción de su sepulcro intervinieron Felipe Vigarny y, sobre todo, Enrique de Maestrique, que ahora se conserva en el Museo Nacional de Escultura de Valladolid.
En la iglesia también había otras sepulturas de los Avellaneda, por un lado, la de Lope de Avellaneda († 1586), comendador de Aguilarejo (Badajoz), y, en el presbiterio, la de Diego de Avellaneda y su esposa Isabel Proaño, padres del obispo de Tuy. El convento vio interrumpida su actividad en 1809 a causa de la guerra de la Independencia y fue abandonado definitivamente con la desamortización. El lugar quedó deshabitado y cayó víctima del expolio de los bienes muebles que contenía, mientras que también iban desapareciendo las construcciones, la última de las cuales, la iglesia, que fue derribada en 1940. En el archivo de la catedral de El Burgo de Osma se conservan unos cantorales del siglo XVI procedentes de esta casa.
- CRUZ YÁBAR, Juan María (2011). El retablo mayor del monasterio jerónimo de Santa María de Espeja. Una vieja imagen y una nueva visión. Archivo Español de Arte, vol. 84
- ENCINAS, Marisol (2022). Un monasterio jerónimo en Guijosa, en el término de Espeja. Junta de Castilla y León
- MATEOS, Isabel; i altres (1999). El arte de la orden jerónima. Historia y mezenazgo. Iberdrola
- NÚÑEZ MARQUÉS, Vicente (reed. 1999). Guía de la S. I. catedral del Burgo de Osma y breve historia del obispado de Osma. Sòria
- RABAL, Nicolás (1889). España, sus monumentos y artes, su naturaleza e historia. Soria. Barcelona: Cortezo
- REVUELTA, Josemaría (1982). Los jerónimos. Guadalajara: I. P. C. Marqués de Santillana
- SIGÜENZA, José de (1907). Historia de la orden de San Jerónimo. Tomo 1. Madrid: Bailly Baillière