Segons el Pare Sigüenza, aquest monestir fou fundat l’any 1401 per iniciativa del bisbe d’Osma, Don Pedro de Frías (bisbe entre 1379 i 1410), els primers jerònims van ocupar una antiga ermita dedicada a Santa Águeda, fins que es va acabar la construcció del monestir. A més, a la mateixa fundació el bisbe va fer una donació de béns que havia de permetre el seu manteniment.
És possible, tal com també diu Sigüenza, que la capella fundacional estigués ocupada anteriorment per ermitans, que s'haurien integrat a la nova comunitat jerònima. El convent aixecat de nou fou lliurat a la nova comunitat formada per vint-i-cinc monjos el 1403, el primer prior de la qual fou Fray Gil de Segovia. El 1405 el fundador va fer una nova dotació de béns, a més, el lloc es va beneficiar d'altres donacions de particulars. El 1525 va quedar sota el patronat de la casa d'Avellaneda després de la compra d'aquest títol per part de Don Diego de Avellaneda († 1537), bisbe de Tui, que es va fer enterrar a l'església. En la construcció del seu sepulcre hi van intervenir Felipe Vigarny i, sobretot, Enrique de Maestrique, que ara es conserva al Museo Nacional de Escultura de Valladolid.
A l’església també hi havia altres sepultures dels Avellaneda, per un costat, la de Lope de Avellaneda († 1586), comanador d’Aguilarejo (Badajoz), i, al presbiteri, lade Diego de Avellaneda i la seva esposa Isabel Proaño, pares del bisbe de Tui. El convent va veure interrompuda la seva activitat el 1809 a causa de la guerra del Francès i fou abandonat definitivament amb la desamortització. El lloc va quedar deshabitat i va caure víctima de l’espoli dels béns mobles que contenia, mentre que també anaven desapareixent les construccions, la darrera de les quals, l’església, que fou enderrocada el 1940. A l’arxiu de la catedral d’El Burgo de Osma es conserven uns cantorals del segle XVI procedents d’aquesta casa.
- CRUZ YÁBAR, Juan María (2011). El retablo mayor del monasterio jerónimo de Santa María de Espeja. Una vieja imagen y una nueva visión. Archivo Español de Arte, vol. 84
- ENCINAS, Marisol (2022). Un monasterio jerónimo en Guijosa, en el término de Espeja. Junta de Castilla y León
- MATEOS, Isabel; i altres (1999). El arte de la orden jerónima. Historia y mezenazgo. Iberdrola
- NÚÑEZ MARQUÉS, Vicente (reed. 1999). Guía de la S. I. catedral del Burgo de Osma y breve historia del obispado de Osma. Sòria
- RABAL, Nicolás (1889). España, sus monumentos y artes, su naturaleza e historia. Soria. Barcelona: Cortezo
- REVUELTA, Josemaría (1982). Los jerónimos. Guadalajara: I. P. C. Marqués de Santillana
- SIGÜENZA, José de (1907). Historia de la orden de San Jerónimo. Tomo 1. Madrid: Bailly Baillière