La comanda i l’hospital dels antonians de Castrojeriz es varen crear amb la finalitat d’atendre els pelegrins que transitaven pel Camí de Sant Jaume en terres burgaleses. La seva fundació es va fer efectiva el 1146 gràcies a la intervenció del rei lleonès Alfons VII l’Emperador (1105-1157) que va triar aquest orde pel seu caire monàstic i assistencial, que podia atendre les necessitats dels pelegrins especialment els afectats pel foc de Sant Antoni (ergotisme). Com era costum dels antonians, l’hospital es va edificar fora de la població, es va escollir Castrojeriz a causa del seu allunyament d’altres establiments del mateix tipus i poder omplir el buit pel que fa a l’assistència als viatgers. L’església de la comanda es va aixecar entre la segona meitat del segle XIII i començament del XIV, és de tres naus però de planta irregular. A més dels monarques castellans, el llinatge dels Castro fou també protector de l’hospital, el 1476 els Reis Catòlics van atorgar el títol de comte de Castro a Ruy Díaz de Mendoza (mort el 1479).

Castrojeriz era la seu d’una de les dues preceptories de la Península (l’altra estava a Olite) d’on hi depenien les comandes de les dues Castelles i Andalusia, fins un total de setze establiments hospitalaris. El 1552 el comanador va provocar intencionadament un incendi com a venjança, el que va comportar la pèrdua del seu valuós arxiu. L’orde dels antonians fou suprimit el 1787 per una butlla del papa Pius VI i la casa de Castrojeriz es va clausurar definitivament el 1791. En aquell moment es trobava en decadència i tenia 12 religiosos a més del comanador. L’establiment va passar a ser propietat de la col·legiata de Nuestra Señora del Manzano. Amb la desamortització el lloc fou venut, ara es troba en ruïnes i les seves restes són de propietat particular.